Promotores de Absorção e Penetração
publicado em 10/10/2007
Delfim Santos e Maria Fernanda Guedes Bahia
Laboratório de Tecnologia Farmacêutica Prof. Dr. Nogueira Prista, Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto, Porto, Portugal
Este artigo descreve compostos, designados modificadores, aceleradores, catalizadores ou simplesmente, promotores, que atuando por mecanismos diversos, podem proporcionar variações no fluxo de um fármaco através da pele, modificando sua absorção e penetração.
Mecanismos de Ação
Sulfóxidos e Compostos Similares
Pirrolidonas
Ácidos e Álcoois Graxos, e Glicóis
Azona e Derivados
Ureia
Tensoativos
Ésteres e Amidas do Ácido Clofíbrico
Meios Físicos
Conclusão
A presença de determinados compostos, atuando por mecanismos diversos, pode proporcionar variações no fluxo de um fármaco através da pele, mediante modificações na estrutura das membranas celulares, alterações dos coeficientes de difusão e dos coeficientes de partilha estrato córneo/veículo, influência mais marcada no conteúdo hídrico cutâneo, ou ainda por diminuição das tensões de interface. Algumas associações incluídas nas formulações podem determinar a melhora de ação reconstituinte cutânea ou o reforço da barreira protetora epidérmica, assim como o efeito antienvelhecimento.
Refira-se, entretanto, que tais substâncias devem apresentar-se inócuas, farmacologicamente inativas, não interferindo com os princípios ativos nem modificando as características físicas e sensoriais próprias de cada produto. O seu efeito deve ser imediato e reversível e a sua utilização, tanto no campo farmacêutico como cosmético, perfeitamente aceitável. Estas substâncias designam-se modificadores, aceleradores, catalizadores ou simplesmente, promotores. Se ainda consideramos a intervenção de parâmetros tecnológicos é possível, em certos casos, atingir-se o efeito promotor máximo.
Mecanismos de Ação
Os promotores da absorção incrementam a absorção dos fármacos através da pele por vários mecanismos, o estudo a nível molecular dessas ações tem ajudado a esclarecer esses fenômenos.
Assim, utilizam-se frequentemente promotores como forma de aumentar a solubilidade do fármaco no veículo.1,2,3
Podem facilitar a penetração de componentes do veículo na pele para promover a partilha do fármaco no tecido de forma a criar o "efeito reservatório." A utilização da pirrolidona é frequentemente citada como exemplo deste tipo de ação.4
Concomitantemente, podem promover a hidratação do estrato córneo, de modo a formar canais polares que facilitam a difusão dos fármacos. Todavia, esta hipótese foi posta em cheque após realização de um estudo no qual foi utilizada pele depilada de rato durante 140 horas, dado que a integridade das membranas após 50 horas se torna questionável.5,6
O etanol em concentrações superiores a 50% tem sido apontado como responsável pela formação de poros no estrato córneo, embora este efeito possa ser atribuído às propriedades extrativas dos lipídeos pelos alcanóis.7,8
O mecanismo de transporte facilitado através do estrato córneo tem sido sugerido para explicar a difusão de moléculas de natureza iônica.9 A modificação do pH pode determinar a ionização do fármaco. Ânions como o salicilato podem ser transportados para o interior da pele por força de seu gradiente de concentração.
A teoria de partilha proteico-lipídica (PPL) tem sido apontada como potencial mecanismo de ação dos promotores da absorção.10,11,12,13
De acordo com o exposto, pode-te considerar que os promotores da absorção atuam por um ou mais dos seguintes mecanismos:
- Ruptura da estrutura altamente organizada dos lipídeos componentes do estrato córneo;
- Interação com as proteínas intracelulares;
- Promoção da partilha do fármaco ou atuação como copromotor ou cossolvente no estrato córneo.
Discorremos a seguir sobre diversas substâncias com reconhecida capacidade promotora de absorção e penetração de fármacos.
Sulfóxidos e Compostos Similares
O dimetilsulfóxido (DMSO) foi, provavelmente, o composto que mais despertou o interesse dos investigadores no que concerne à sua utilização como promotor da absorção. É um solvente aprótico, incolor, inodoro e higroscópico.
A dimetilformamida (DMF) e a dimetilacetamida (DMA) são outros solventes que desde os anos 60, tal como o DMSO, foram utilizados para acelerar a penetração de vários produtos nomeadamente antifúngicos, antibióticos, esteróides, anestésicos locais e salicilatos.14 A partir de 1983, toda a literatura referente a estes solventes em geral e, especialmente, ao DMSO, foi reunida por Barry, mais recentemente outros estudos, apresentados no (quadro abaixo), foram efetuados com o dimetilsulfóxido.
Embora o DMSO evidencie um excelente poder acelerador na penetração de várias substâncias, há provas da existência de eleitos indesejáveis associados ao seu uso.
A atividade do DMSO é dependente da sua concentração.15,16 Uma resposta positiva requer, geralmente, concentrações superiores a 60%, o que torna problemática a sua utilização se atentarmos aos seus efeitos negativos sobre a pele. Estão descritos estudos que responsabilizam este sulfóxido pela ocorrência de manifestações de toxicidade. A formação de eritemas e de pápulas, lesões irreversíveis na pele, alterações no estrato córneo e desnaturação das proteínas constituem alguns exemplos do que se referiu.17,18
Todos esses efeitos negativos apontados para o DMSO implicaram na interrupção de sua utilização pelos clínicos e levaram os investigadores a procurar um derivado estruturalmente idêntico. As séries homólogas de alquil-metil sulfóxidos foram então apontadas como potenciais promotores da absorção.19
Ao que tudo indica, o mais potente de todos eles parece ser o decilmetilsulfóxido (DCMS), que além de promover com êxito a penetração das substâncias, evidencia reversibilidade da ação. É considerado um bom promotor da absorção para moléculas hidrofílicas e moléculas ionizadas, mas o mesmo já não se verifica para compostos lipofílicos.20 A Figura 1 ilustra sua estrutura.
O mecanismo de ação dos sulfóxidos é caracterizado pelo seu poder dissolvente, que altera a permeabilidade das membranas celulares. Em 1965 Muset e col. demonstraram por análise espectrofotométrica que a mistura de DMSO Com ácidos oleico e linoleico origina mudança na configuração isomérica, convertendo-se os derivados cis em trans. Esta modificação altera a geometria molecular da estrutura lipídica das membranas celulares.21
A DMF também, como já foi dito, um solvente com capacidade de acelerar a penetração de substâncias como o octanol, aumentando o coeficiente de permeabilidade através da pele in vitro em aproximadamente 3 vezes, em cerca de 12 vezes para a cafeína.22
Um estudo in vitro refere que a DMF aumenta o fluxo da aspirina através de pele humana em cerca de 4 vezes. A biodisponibilidade do 17-benzoato de betametasona duplica the presença da DMF.23
Noutro estudo in vitro efetuado por um dos autores, utilizando membranas epidérmicas artificiais (Sartorius) e pele depilada de cobaia, verificou-se que a um sucessivo aumento da concentração da DMF correspondia igualmente um aumento da quantidade de Fentiazac difundido. Quando maior a concentração da DMF, maior o seu poder dissolvente, mas as membranas epidérmicas artificiais, ao fim de cada experiência, apresentavam fissuras por onde passava o anti-inflamatório.24
Ao que tudo indica, mediante estudos in vivo, a DMF provoca alterações irreversíveis nas membranas, circunstância que está a ser esclarecida por investigadores em voluntários humanos.23
A DMA, tal como a DMF promove in vitro a penetração de substâncias como a griseofulvina e a hidrocortisona, embora de uma forma menos ativa que o DMSO.25,26
Num estudo in vitro foi constatado que a DMA numa mistura a 10% com propileno glicol aumentava em 25% o fluxo da naloxona (antagonista de opiáceos) através de pele humana.27
Pirrolidonas
Nos últimos 10 anos, as pirrolidonas u seus derivados (Figura 2) receberam considerável atenção por serem consideradas potenciais promotores da penetração cutânea e auxiliarem a formação de reservas das substâncias retidas na camada córnea e unhas.
Usando séries de pirrolidonas alquil-substituídas, Sasaki et al monitorizaram in vitro e in vivo a permeação transdérmica e a acumulação destes promotores e um permeante modelo (vermelho de fenol) na pele de rato.28 Esse estudo permitiu verificar que o acúmulo na pele do modelo permeante é dependente da concentração de pirrolidona.29 Através da combinação da N-metilpirrolidona (NMP) com o 1-lauril 2 pirrolidona num veículo para liberação transdérmica, a permeação do vermelho de fenol e do 5-fluoroacil 6 extraordinariamente aumentada.30
Apesar de se reconhecer nas pirrolidonas uma marcada atividade aceleradora da penetração, o seu uso está comprometido, devido ao fato destas substâncias induzirem fenômenos de irritação, toxicidade e dor.
Ácidos e Álcoois Graxos, e Glicóis
Existem vários estudos apontando estes compostos como sendo susceptíveis de incrementara penetração de substâncias através da pele.
Cooper, por exemplo, refere a capacidade promotora de ácidos graxos de cadeia longa e de álcoois sobre a absorção de compostos lipofílicos como o ácido salicílico.31
A utilização de misturas binárias de ácidos ou álcoois graxos com propilenoglicol apresenta um efeito sinérgico acentuado. Foi verificado que o ácido oleico em propilenoglicol incrementava a biodisponibilidade de esteróis como o 17-benzoato de betametasona, e que utilizando-se o ácido associado a um veículo inerte (dimetil isossorbido) CSNC aumento não se verificava.23
Outros estudos in vivo demonstraram que a associação de ácido oléico ao propilenoglicol (PG) (Figura 3) promove a penetração de substâncias como a nicardipina em macacos a da azidotimidina (AZT) em ratos.32,33
O resultado desta associação é nitidamente menos notório quando se trata de ácidos graxos saturados, pelo fato dos ácidos graxos de cadeia longa serem insolúveis em propilenoglicol.
Por técnicas calorimétricas, justifica-se que estes sistemas binários fluidificam os lipídeos do estrato córneo, permitindo a difusão mais rápida das substâncias. Porém, um estudo no qual foi utilizado ácido oléico deuterado e lipídeos do estrato córneo, possibilitou a verificação de que à temperatura de 60°C o ácido oleico não apresentava grande significado na estrutura lipídica da pele.34 Este fato contraria um pouco a teoria anteriormente apontada relativamente à fluidificação macroscópica dos lipídeos cutâneos, que destaca a capacidade promotora do ácido oleico. Contudo, os autores propõem um modelo heterogênico de lipídeos em que o ácido oleico ocuparia uma região de "fluidez," criando espaços que permitiriam a passagem de outras substâncias.
Outros ácidos graxos são usados como promotores. Num trabalho em que se procurou estudar a influência do comprimento, ramificação, bem como do grau de saturação das cadeias na capacidade aceleradora da penetração, as investigações demonstraram que o ácido láurico (C12) era de todos os ácidos graxos o que maior efeito promotor exercia, concluindo-se igualmente que a presença de ligações duplas em cis nas cadeias alquílicas potencializa a atividade aceleradora do ácido graxo.35
Os ácidos graxos e seus ésteres são considerados autênticos promotores da absorção, atuando em dois níveis. Por um lado provocam dano às membranas, por outro aumentam a solubilidade das substâncias no veículo.
Golden et al, através de um estudo in vitro com uma série de isómeros de ácido graxo com 18 carbonos, referem que os ácidos cis monoinsaturados centralmente, aceleram o fluxo de substancias como o ácido salicílico, fluorbiprofeno e benzoato de betametasona através de pele de porco. Este acréscimo do fluxo deve-se, segundo os autores, ao aumento da fluidez lipídica.
O mecanismo de push-pull foi proposto para justificar a capacidade dos ácidos alcanocarboxílicos provocarem aumento da absorção de substâncias como a teofilina e a adenosina.36,37 O excesso de energia livre na fase doadora mantém máxima a atividade termodinâmica dos fármacos (efeito push), enquanto os aceleradores promovem a sua solubilização na pele (efeito pull).
Azona e Derivados
A azona ou laurocaprano (1-dodecil-aza-ciclo-heplano 2-ona) é uma molécula especificamente designada como promotor de absorção pela Nelson Research and Development Co.
Como se pode verificar na Figura 4, a estrutura química deste composto é de um híbrido de amida cíclica, como o alquil-sulfóxido nas pirrolidonas. Esta substância é levemente irritante, mas ativa em pequenas concentrações (0,1-5%). Tal como o ácido oléico, a escolha do cossolvente é um importante fator a considerar na atividade da azona.
Alguns solventes polares como o propilenoglicol apresentam sinergismo de ação com a azona (Figura 3).38,39
A sua capacidade promotora dependente da concentração e foi já demonstrada com diferentes grupos de compostos desde antifúngicos, antivirais, antibacterianos, esteróides e até mesmo pró-fármacos. 40,41,42 Chow et al verificaram que concentrações de azona superiores a de 10% diminuem acentuadamente a absorção.43
Têm sido sintetizados vários derivados da azona, alguns deles permitindo a obtenção de resultados bastante positivos na permeação do aciclovir, por exemplo, através da pele depilada de rato.44.45,46
O estudo desses derivados permitiu ainda observar que os compostos possuidores de cadeia terpênica de 10 carbonos e grupo carbonila no anel azaciclo apresentam efeito mais pronunciado na absorção. Os derivados com 20 carbonos na cadeia lateral terpênica diminuem a atividade aceleradora. Concluiu-se, igualmente, que as cadeias alquílicas induzem mais irritação primária do que as alquilênicas.
Analisando a ação promotora e o poder irritante deve-se dar preferência aos derivados com 2,3 e 10 carbonos.21
A hidratação da pele parece não constituir o mecanismo principal para induzir a penetração. A hipótese de que a azona e o monoleato de sorbitano podem alterar a difusão da água transcelular por modificação da estrutura do estrato córneo, parece ganhar cada vez mais significado. De fato, a penetração da indometacina através da via anexial aumenta consideravelmente na presença de qualquer um dos compostos referidos. Além disso, a via transepidérmica (mais lenta) em condições de oclusão pode contribuir também para tornar o mecanismo mais rápido, uma vez que na presença de água a resistência da camada córnea é evidentemente menor.47
A ureia é uma das substâncias constituintes do chamado fator hidratante natural da pele, conhecido por NMF (do inglês, natural moisturizing factor), cuja composição é ilustrada à Figura 5.
Ácidos graxos livres (40%), ácidos pirrolidono carboxílicos (12%) e ureia (7%) são os componentes mais representativos no NMF, havendo, no entanto, outros constituintes, alguns dos quais ainda não identificados.
A ureia tem sido utilizada como agente hidratante no tratamento da ictiose, psoríase e outros estados de hiperqueratose. É também usada como queratolítico, especialmente após contato prolongado e em concentração superior a 7%.48
Wandford et al referem que a atividade e a biodisponibilidade da hidrocortisona são substancialmente aumentadas na presença de ureia.49
Beastall et al, através de trabalho sobre a influência da ureia na absorção percutânea, demonstraram que esta substância promove o aparecimento de eritema induzido pelo hexil-nicotinato.50
Um estudo in vivo da indometacina, realizado em coelhos, permitiu verificar um aumento da absorção percutânea na presença da ureia.51 Todavia, 10% de ureia em propilenoglicol não promove o aumento da permeação in vitro da naloxona através de pele humana.27 Em solução aquosa a 10%, a ureia também não incrementa a permeação in vivo do nicotinato de benzila.52
Análogos da ureia, cíclicos e não suturados, têm sido sintetizados no sentido de serem utilizados como promotores em preparações transdérmicas.53 Verificou-se, entretanto, que na difusão da indometacina através de pele de cobra e pele depilada de rato, alguns desses compostos apresentam eficácia idêntica à da azona.54
Outros compostos análogos à ureia, com radicais arila ou radicais alquila substituídos em C12, foram igualmente sintetizados para serem usados como promotores de absorção.55 Estes compostos em associação com o propilenoglicol, contrariamente ao verificado com a ureia, mostraram perante um modelo de molécula hidrofílica (5-fluoroacil) um efetivo poder acelerador da sua permeação in vitro através de pele humana.
Tensoativos
Os tensoativos são largamente utilizados em formulações farmacêuticas, pesticidas e cosméticas.
Já há algum tempo seu estudo como promotores de absorção tem despertado grande curiosidade por parte dos investigadores.
Os tensoativos em solução aquosa tendem a formar micelas quando sua concentração atinge a concentração micelar crítica (CMC).24 A capacidade destas micelas incluírem no seu interior moléculas pouco solúveis em água possibilita sua solubilização, facilitando assim a passagem de substâncias através das membranas ou dos espaços intercelulares. Uma vez transposta a barreira, é desejável a disponibilidade dessas substâncias para haver eficácia do efeito pretendido. Porém, a libertação só se efetua quando é quebrada a estrutura micelar ou desfeita de algum modo a ligação com o tensoativo. Esta transição depende da maior ou menor influência das modificações sobre a energia do sistema administrado sob as novas condições inerentes ao meio fisiológico. Depreende-se, portanto, que a concentração do tensoativo relativamente à CMC se reveste de extraordinária importância no que concerne à penetração, que varia conforme a CMC não for atingida ou for ultrapassada.
Os tensoativos, ao baixarem as tensões de interface, promovem a absorção pela via anexial.
A resistência evidenciada pela camada córnea é particularmente reduzida pela presença de tensoativos aniônicos por alteração das hélices da queratina e ainda porque reagem com os locais de ligação.
A atividade catalizadora dos tensoativos iônicos depende fundamentalmente da destruição das membranas a que dão origem, pois tendo afinidade com a α-proteínas, como a queratina, ao se complexarem com elas provocam a desnaturação reversível e a distensão dos filamentos. A expansão da membrana causa a formação de cavidades e a perda da capacidade de ligação à água, que resulta da conversão da α em β-queratina.21
Outro aspecto a considerar é a configuração das moléculas dos tensoativos, já que esta configuração interfere com a sua capacidade promotora da absorção. A atividade aceleradora de penetração é maior se a cadeia hidrófila for composta por mais de 5 unidades de óxido de etileno, o que indica EHL característico dos agentes O/A.21
Tem-se verificado, no entanto, a diminuição de fluxos de penetração em presença de alguns agentes não iônicos. Essa redução parece resultar da baixa concentração da substância a penetrar, a qual vai sendo retida nas micelas devido ao grande poder solubilizante exercido pelas cadeias com muitas unidades polioxietilênicas.56
O aumento da penetração por tensoativos não iônicos com concentrações inferiores à CMC prece dever-se à sua própria concentração. Aumentando-se a concentração haverá correspondente elevação do grau de penetração do agente, resultando daí uma interação pele/tensoativo. Além disso, as alterações verificadas ao nível da resistência das membranas fazem aumentar a penetração de outros compostos dissolvidos no veículo.57
Um estudo refere que os tensoativos catiônicos e os tensoativos aniônicos, como lauril sulfato de sódio, proporcionam o aumento da penetração, mas são altamente irritantes para a pele porque originam edemas e alteram a queratina.4
Eagle et al. verificaram que o dano provocado por dois agentes iónicos bivalentes pode ser inibido a substancialmente reduzido, se estiverem associados em concentrações equimoleculares com um agente não iônico.58 Os tensoativos não iônicos aparentemente não apresentam efeitos lesivos à pele.
O fluxo da hidrocortisona e da lidocaína através da pele de rato depilada é aumentado pelo Tween 20.59,60 Estudos recentes não confirmam ser tão evidente a capacidade promotora desse tensoativo, já que ela não se verificou para a penetração in vivo da nicardipina em macacos e do 5-fluoroacil através da pele humana e da pele de cobra.12,32,61
Um estudo in vitro, em que foram utilizadas membranas epidérmicas artificiais (Sartorius) e pele depilada de cobaia, permitiu verificar um aumento da difusão do Fentiazac incorporado num gel de Carbopol contendo determinadas concentrações de Tween 80.24
Supomos que os resultados contraditórios que se têm verificado com o Tween podem ser atribuídos à seleção das membranas utilizadas nas experiências.
Ésteres e Amidas do Ácido Clofíbrico
Num estudo in vitro realizado com duas espécies animais (ratos e cobaias), foram utilizados ésteres e amidas do ácido clofíbrico (Figura 6), no sentido de se avaliar suas respectivas capacidades aceleradores da absorção percutânea.62
Nesse trabalho foi confirmada a capacidade promotora da absorção desses derivados do ácido clofíbrico sobre a hidrocortisona, através do aumento verificado nos coeficientes de permeabilidade.
As amidas exibiram efeito acelerador mais pronunciado que o dos ésteres com idêntica cadeia alquílica.
Comparativamente à azona, a velocidade de permeação da hidrocortisona em presença da octilamida do ácido clofíbrico é inferior. No entanto, os resultados dos ensaios realizados por um período de 24 horas revelaram maior eficácia promotora da amida.
Meios Físicos
O ultrassom e a iontoforese representam meios físicos que permitem aumento da penetração das substâncias através das membranas.
A iontoforese possibilita a permeação de moléculas ionizadas pela influência de corrente elétrica. Esta técnica tem sido explorada com o objetivo de tomar possível a permeação de substâncias incapazes de penetrar mesmo na presença de agentes químicos, como é o caso dos peptídeos e das proteínas.63
Conclusão
O estrato córneo constitui, como já foi referido, uma efetiva barreira à penetração de fármacos, justificado por isso a importância que merece, atualmente, o estudo da influência e mecanismos de ação dos promotores de absorção,
A grande variedade de substâncias utilizadas pelos investigadores e a complexidade que envolve os fenômenos da penetração cutânea, impedem que os mecanismos de ação estejam perfeita e completamente estabelecidos.
As técnicas analíticas mais recentes de difratometria, espectrometria e calorimetria (DSC, FTIR XRD) têm proporcionado grande avanço na compreensão dos mecanismos de absorção sobretudo a nível molecular.
Este artigo foi publicado na revista Cosmetics & Toiletries (Edição em Português) 7(5): 42-51, 1995.
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