Poliésteres como Sistema de Liberação Tópico 

Sistema de Liberação Tópica
Avaliação de Ingredientes Ativos de Filtros Solares Lipofílicos
Avaliação de Ativos Hidrófilos com Poliésteres
Resultados do Teste
Resultados dos Poliésteres com Ativos Hidrófilos
Poliésteres como Sistemas de Liberação

 

 

Com ingredientes mais ativos, o efeito terapêutico está relacionado à concentração, no local planejado para a ação. Muitos ingredientes ativos para cuidados com a pele, como absorventes de UV, hidroxiácidos e alguns branqueadores da pele além de agentes bronzeadores "sem sol", visam o estrato córneo (EC) como seu local de ação. Controlar a concentração e distribuição dessas substâncias ativas dentro do EC é o segredo para a otimização de seus benefícios.

 

Sistema de Liberação Tópica 

Embora a pele tenha alto grau de resistência à penetração química, sabemos que muitos ingredientes ativos que objetivam o EC conseguem penetrar além, atingindo camadas mais profundas da pele e, até mesmo, a circulação sistêmica. Um dos mais eficientes meios de focalizar a liberação de ingredientes ativos para o EC é por meio do uso de um sistema de liberação tópica polimérica (LTP). Com o LTP adequado, o ingrediente ativo irá desmembrar-se no polímero e será distribuído e mantido numa forma ativa e no compartimento objetivado da pele. ¹

Para absorventes UV: O maior conhecimento do consumidor sobre a necessidade de proteção contra os perigosos efeitos de radiação solar UVA e UVB resultou num maior uso de absorventes de UV tanto nos filtros solares de "praia" como nos produtos de cuidados diários com a pele. 

Os consumidores de filtros solares beneficiam-se com o uso de LTP que contempla absorventes UV nas camadas mais externas do EC. Manter os ingredientes ativos no EC mais externo minimiza o risco do contato entre o absorvente UV e as camadas viáveis da pele. Ele também posiciona os ingredientes ativos nas camadas mais externas da pele, onde podem ser de maior benefício. 

Para os AHAs: Nos produtos cosmecêuticos de tratamento de pele contendo hidroxiácidos, o efeito desejado é  rejuvenescer a pele para parecer mais jovem. O mecanismo 

aceito, por meio do qual os hidroxiácidos trazem melhora mensurável e perceptível da pele, é reduzindo a adesão de corneócitos, levando à maior taxa de exfoliação e à maior taxa de trânsito das células da camada basal para o EC externo. 

Se os hidroxiácidos forem bem distribuídos e mantidos dentro do EC, seus efeitos serão pronunciados e eficientes, Posicionar os hidróxi ácidos no EC através do uso de um LTP não irá apenas realçar a eficácia do hidroxiácido mas irá, também, reduzir o potencial do hidroxiácido para causar formigamentos ou irritação da pele. 

O LTP de poliéster: O grupo de cuidados pessoais na nossa empresa projetou TDSs de poliéster que têm a capacidade de concentrar ativos lipofílicos ou hidrófilos escolhidos para que fiquem sobre ou dentro das camadas mais externas do EC e distribuir muito bem outros ingredientes ativos e mantê-los dentro da EC. 

Para desenvolver o LTP de poliéster adequado, começamos examinando as relações estrutura-função dos poliésteres e a liberação de vários ingredientes ativos. Nossa primeira pesquisa com um LTP de poliéster foi realizada com absorventes UV orgânicos. O poliéster foi definido depois que as experiências demonstraram que a recuperação dos absorventes UV orgânicos da pele puderam ser realçados quando os absorventes UV foram aplicados em combinação com poliésteres.² 

Neste artigo, relatamos experiências de stripping com fitas, in vivo, com poliésteres de diversas características estruturais. Tais experimentos capacitaram-nos a projetar um LTP de poliéster que abrande significativamente a penetração na pele dos absorventes UV orgânicos. 

A descoberta de que os poliésteres melhoram a liberação dos absorventes UV orgânicos, levou-nos a investigar poliésteres como LTP para ingredientes ativos hidrófilos, como os AHAs. O critério do projeto para um LTP otimizado para a liberação dos hidroxiácidos é significativamente diferente das necessidades de um LTP projetado para liberar absorventes UV. Os hidroxiácidos são consideravelmente mais polares do que a maioria dos absorventes UV, e seu tecido alvo é todo o EC, em oposição às camadas mais externas para os filtros solares. 

Usamos parâmetros de solubilidade para designar poliésteres compatíveis tanto com hidroxiácidos hidrófilos, como excipientes menos polares de formulação típica da fase óleo. 

 

Avaliação de Ingredientes Ativos de Filtros Solares Lipofílicos 

Para avaliar o impacto dos poliésteres na penetração de ingredientes ativos de filtros solares orgânicos na pele, realizamos uma série de experimentos de stripping com fita na pele humana, in vivo.^6,7 Em tais experimentos aplicamos soluções de filtros solares orgânicos, ativos, com e sem poliéster, em locais do antebraço de cinco sujeitos, para o poliéster. Seguindo um tempo de permanência da amostra de duas horas, o EC mais externo foi removido por meio de repetidos strippings com fita.^6,8 As tiras foram imersas em tetra-hidrofuran para separar a fita. Depois de que as amostras foram separadas da fita e voltaram para a solução, injetamos 5 ml num cromatógrafo gasoso equipado com um detector seletivo de massa. Identificação do pico e quantificação foram realizadas usando-se um padrão externo para o absorvente UVB metoxicinamato de octila e o absorvente UVA benzofenona-3. Calculamos o percentual de cada ingrediente ativo do filtro solar recuperado das fitas individuais baseado na porcentagem dos ativos respectivos contidos nas soluções de teste e a dosagem da solução de teste aplicada no local. 

Vários poliésteres foram sintetizados com diferentes características estruturais para comparação de desempenho com filtros solares ativos orgânicos lipofílicos. As variações das estruturas dos poliésteres que investigamos tiveram seus pesos moleculares (PM) cruzados, terminação de poliéster e estrutura de coluna dorsal (isto é, a combinação específica dos glicóis e dos diácidos usados). 

 

Avaliação de Ativos Hidrófilos com Poliésteres 

Projetando os poliésteres: As características estruturais influenciam significativamente o comportamento e as propriedades de um poliéster, como a solubilidade. Para descrever o comportamento da solubilidade de um poliéster com substâncias ativas e inativas escolhidas, usamos a teoria do parâmetro da solubilidade (PS). PS é uma medida de energia de coesão: quanto mais coesiva é uma substância, tanto mais polar e mais hidrófilo será o material. Os ingredientes menos coesivos considerados não-polares e lipofílicos. 

Há diversos métodos para medir parâmetros de solubilidade. O que nós usamos no projeto do poliéster, e o método usado mais comumente pelos formuladores de cosméticos é o método PS Hildebrand.^9,10 Usando esse enfoque fomos capazes de projetar poliésteres que liberavam ativos hidrófilos para o EC e que eram compatíveis com excipientes comuns da fase oleosa. Ingredientes ativos de interesse puderam dividir-se no LTP de poliéster especialmente desenvolvido. As características estruturais específicas planejadas no LTP proporcionaram distribuição maximizada e sustentada dos ativos através do EC. Ao distribuir e sustentar os ativos no EC, o LTP foi capaz de otimizar a liberação e de maximizar os efeitos terapêuticos desejados. 

Com a finalidade de testá-los, sintetizamos cinco poliésteres para dispormos de ampla faixa de co-solubilidades e variação de pesos moleculares (Tabela 1).

Até agora já pesquisamos dois ingredientes ativos populares com nossa tecnologia de éster polimérico: ácido láctico (um hidroxiácido) e di-hidroacetona (o ingrediente ativo usado nas preparações de bronzeadores sem sol). Neste artigo iremos relatar nossa pesquisa com ácido láctico. 

Medindo as dimensões da célula: Para avaliar o impacto que a estrutura do poliéster exerce sobre a liberação do ácido láctico para o EC, realizamos um teste in vivo com um painel humano focalizando diferenças na citologia comparativa. 

Diversos estudos já demonstraram que a taxa de proliferação de células da camada córnea altera-se e que se podem medir as alterações correspondentes nas dimensões da células da superfície. Experiências já demonstraram que a taxa de reposição de células do EC diminui⁴ e os tamanhos das células do EC aumentam conforme a pessoa envelhece.⁵ 

Num outro trabalho foi demonstrado que células córneas removidas de lesões ativas de psoríase, doença de pele hiperproliferativa, eram 30% menores do que células retiradas de áreas adjacentes e aparentemente saudáveis. Inversamente, quando foram aplicados corticosteroides topicamente, ao lado da redução da taxa de proliferação, o tamanho das células nos locais tratados tornou-se maior do que o das células de locais adjacentes não tratados.³ Embora a maioria dos estudos anteriores de citologia exfoliativa comparativa tenham se voltado para alterações da pele relativas à idade ou a uma afecção, nós sugerimos que alterações no tamanho das células é um bom marcador das alterações no estado da barreira da pele e da produção de células epidérmicas.¹¹ 

Nossos testes preliminares do método de citologia comparativa indicaram que a mensuração da alteração do tamanho da célula era um meio sensível para medir diferenças relativamente pequenas na concentração de ácido não dissociada aplicada por dia. Constatamos, também, que usando uma curva de dosagem no estudo, o método de citologia comparativa era capaz de detectar efeitos sustentados de liberação. A partir desse método fomos capazes de medir as alterações do tamanho das células que eram iguais as taxas de reposição celular. O método de citologia comparativa que escolhemos está relacionado ao método do tamanho das células. 

Fórmulas: A Fórmula 1 mostra a formulação básica usada neste estudo, para avaliar os ativos hidrófilos com poliéster. É uma simples emulsão óleo-em-água com 10% de ácido láctico não-associado, tamponado por hidróxido de sódio. 

Havia oito variações da fórmula: 

- Cinco formulações de teste, cada qual contendo um poliéster apresentando características estruturais exclusivas. 

- Uma formulação de controle que continha propilenoglicol como realçador, e não continha poliéster. 

- Uma formulação de controle que continha ácido láctico e não continha poliéster nem propileno glicol. 

- Uma formulação de controle negativo consistindo apenas de veículo, sem ácido láctico. 

Condução do painel: Pura testar os efeitos das fórmulas foram separados 18 sujeitos. Cada qual recebeu amostras de duas das fórmulas para aplicar. O local de aplicação era uma área de 5 x 15 cm localizada na parte interna do antebraço de cada sujeito. Os sujeitos aplicaram 0,3 ml de cada loção usando una seringa de 1 ml para conseguir aplicação precisa do volume. As loções foram aplicadas duas vezes ao dia, uma pala manhã e outra à tarde, pelo menos seis horas depois da aplicação da manhã. A programação das aplicações foi alterada para uma única aplicação de 0,3 ml por dia, por local, a partir do dia 16 e assim permaneceu até o final do estudo, no dia 27. Uma vez que a presença da loção no local da aplicação afetava a qualidade da fotomicrografia, a aplicação da manhã foi eliminada nos dias de amostragem. 

Foram retiradas biópsias da superfície da pele nos dias 0, 7, 14, 21 e 28 de cada um dos locais de aplicação. Os braços dos sujeitos foram umedecidos por cinco segundos com um chumaço de gaze embebida em água deionizada. Os locais secaram ao ar, até que não se pudesse mais ver a água. Discos (D-Squame, CuDerm Corp, Dallas TX, Estados Unidos) para retirar amostras da superfície da pele, com 12,7 mm de diâmetro, foram aplicados sobre a pele usando-se fórceps, e foi aplicada pressão aos discos (<0.912 Ncm^-2). Os discos foram retirados da pele utilizando-se fórceps. 

Tomada e análise da imagem: As biópsias da superfície da pele foram coradas colocando-se os discos, com o lado adesivo para cima, sobre uma lâmina de vidro, de microscópio, limpa. A lâmina foi encharcada com corante. Depois de 11 minutos a lâmina foi lavada por imersão em água deionizada. O disco foi transferido para uma lâmina de vidro limpa e posicionado com o lado adesivo para baixo. A biópsia foi observada e fotografada com ampliação de 132X 

Os negativos foram projetados sobre uma superfície plana e branca, com ampliação de 11,5X usando um conjunto ampliador F-stop 3.5. As células foram medidas em duas dimensões, tratando-se cada uma delas como um retângulo. A medida de cada dimensão foi registrada e usada para calcular a área das células. Foram projetados dois negativos por local e por dia de amostragem para mensuração das células. Foi tomado um cuidado especial para a contagem das células superpostas. 

Medidas iniciais (linha-base): Foi estabelecido o tamanho médio inicial das células para cada local de teste, em cada um dos participantes do painel. O tamanho da célula de cada local no dia 0 serviu como medida de referência. Os tamanhos médios das células de cada local, nos dias subsequentes de amostragem, foram comparados ao dia 0 para determinar a quantidade de alteração. Essa alteração percentual no tamanho da célula a partir do dia 0 foi calculada por meio da seguinte equação: 

A(1%) =

A= Alteração no tamanho da célula a partir do dia 0

Tn= Tamanho médio da célula no dia n. 
onde n=7, 14, 21, 28

T0= Tamanho médio da célula no dia 0 

 

Resultados do Teste 

Peso molecular: Para estudar o efeito do PM sobre a capacidade do poliéster de reter os ativos do filtro solar no EC, sintetizamos uma série de poliésteres lineares com cadeia lenear de adipato de neopentilglicol (NPG). Os PM médios variaram entre 600 e 7500 (Figura 1). No teste foram aplicadas na pele do antebraço de cada sujeito, soluções de metoxicinamato de octila e oxibenzona mais poliésteres de teste (o controle continha apenas ativos do filtro solar). Neste teste foi usado apenas metoxicinamato de octila. Porcentagens crescentes de recuperação do filtro solar refletem capacidade aumentada de poliésteres específicos de manterem o filtro solar próximo às camadas mais externas do EC. Conforme aumentava o PM dos poliésteres, a quantidade de filtro solar recuperado do EC mais externo dos sujeitos do teste aumentava claramente. 

Ligações cruzadas do poliéster: O efeito das ligações cruzadas do poliéster foi estudado usando-se dois poliésteres com PM de 5000 com a mesma estrutura de cadeia linear, o dietilenoglicol (DEG)/adipato. Um dos poliésteres do teste foi ligado por meio de inclusão de glicerina. O outro era linear. Neste estudo foram testados tanto o metoxicinamato de octila, como a oxibenzona. A inclusão do poliéster com ligação cruzada contribuiu claramente para maior percentual da recuperação, tanto do metoxicinamato de octila como da oxibenzona, em relação ao que havia sido recuperado pelo poliéster linear (Figura 2). 

Terminação poliéster: Para avaliação do efeito de retenção do filtro solar no EC externo usamos dois poliésteres. Ambos lineares, com PM 5000 e formados a partir de uma cadeia linear de DEG/adipato (Figura 3). Um dos poliésteres testudos tinha terminação de um grupo de gordura alquílica (coberto), cocoato; o outro tinha terminação hidróxi. Não houve diferença significativa na recuperação geral do filtro solar entre os poliésteres, embora ligeiramente menos oxibenzona tenha sido recuperada com o poliéster que tinha terminação hidróxido que com o poliéster coberto. 

Cadeia poliéster: A última característica estrutural avaliada, devido a seu relativo impacto sobre a penetração na pele foi a cadeia do poliéster. Avaliamos três poliésteres de PM 5000, com terminações hidróxi, com ligações cruzadas e que diferiam apenas na estrutura da cadeia. Um deles era formado por uma cadeia de DEG/adipato, outro por uma cadeia trimetil-pentanediol/adipalo (TMPD) e um terceiro a partir de uma cadeia NPG/adipalo (Figura 4). Das três cadeias testadas, a cadeia DEG/adipato resultou na retenção ligeiramente maior tanto do metoxicinamato de octila como da benzofenona-3 no EC externo. Todos os três poliésteres testados apresentaram retenção ligeiramente maior dos dois filtros solares no EC externo, em comparação com o controle. 

Resumo: Em suma, PM e ligações cruzadas foram as características da estrutura dos poliésteres que apresentaram maior efeito na retenção do metoxicinamato de octila e da oxibenzona no EC externo. Poliésteres com PM maiores e elevado grau de ligações cruzadas tenderam a manter os ingredientes ativos testados mais próximos à superfície da pele e em faixas mais estreitas. Tanto a cadeia como a terminação tiveram efeito inconclusivo na capacidade do poliéster de reter os filtros solares ativos no EC externo. As variações das terminações e da estrutura, no entanto, afetam significativamente a co-solubilidade dos poliésteres com excipientes ativos e formulações e são, portanto, considerações importantes no projeto dos poliésteres. 

 

Resultados dos Poliésteres com Ativos Hidrófilos 

Citologia comparativa: Usamos um método de citologia comparativa para estudar o efeito da estrutura do poliéster sobre a liberação de AHAs. Foram formulados poliésteres na fase oleosa de um veículo emulsão óleo-em-água contendo ácido láctico. Todas as formulações, além do controle negativo, continham a mesma concentração de ácido láctico não dissociado no mesmo pH. As formulações foram aplicadas pelos sujeitos nas áreas medidas, em seus antebraços, durante período de 28 dias, de uso doméstico. 

As biópsias da superfície foram coletadas semanalmente. Determinamos as dimensões médias das células das amostras da biópsia de células escamosas, que foram comparadas com o valor das células no dia 0 para cada sujeito. Reduções no tamanho das células indicam aumento relativo na laxa de renovação das células. Apresentamos exemplos de fotomicrografias (Figura 5) obtidas das biópsias de células da superfície da pele. As fotos superiores ilustram as alterações médias do tamanho das células obtidas nos dia 0 e no dia 7 com a formulação de teste contendo poliéster. A média do tamanho das células teve alteração negativa de 13,55%. Isso indica que as células estão sendo substituídas mais rapidamente. As fotos abaixo ilustram a alteração média de tamanho das células obtidas no dia 0 e no dia 7, com a formulação de controle contendo apenas o veículo. A mudança no tamanho das células não foi tão drástica como a que ocorreu com a formulação contendo poliéster.com alteração -1,64%. 

Uma vez que todas as formulações (que não a de controle negativo) continham a mesma concentração de ácido láctico, no mesmo pH, reduções relativas no tamanho das células (elevação na taxa de renovação celular) foram atribuídas à maior liberação de ácido láctico para o EC. 

Durante o desenrolar do estudo, reduzimos a taxa de dosagem do ácido láctico aplicada para cada um dos participantes do painel. Essa curva particular de dosagem foi usada na eventualidade de que o poliéster contribuísse para um efeito sustentado de liberação. Se os poliésteres fossem capazes de manter e dirigir o ácido láctico no EC, em comparação com o controle, aumento na renovação das células (redução de tamanho) deveria persistir além do ponto onde a dosagem foi reduzida. 

Terminação: Testamos dois poliésteres lineares de PM 800 TMPD/adipato para avaliar o efeito relativo da terminação do poliéster na liberação do ácido láctico. Tais poliésteres diferiam apenas na terminação. Um terminava em hidróxi e o outro era terminado com isonanoato, um grupo alquílico gorduroso. 

A queda do tamanho da célula produzido pelo uso do poliéster com terminação hidróxi foi maior do que aquela obtida com o poliéster terminado com isonanoato para os primeiros 14 dias do estudo. Depois do dia 15, quando a dosagem foi reduzida à metade, o tamanho da célula aumentou mais gradualmente com o poliéster com terminação hidróxi (Figura 6).

Ligações cruzadas e peso molecular: Estudamos os efeitos relativos do PM e das ligações cruzadas na liberação do ácido láctico usando-se poliésteres com cadia TMPD/adipato. Dois dos quatro poliésteres testados tinham PM médio 800 e dois deles PM médio 1500. Um dos poliésteres de PM 800 e de PM 1550 eram de ligações cruzadas e os outros linear. 

As formulações de teste com poliésteres de PM 1500 linear e de ligação cruzada apresentaram aumento no tamanho da célula durante o estudo (Figura 7). O aumento pode ser atribuído à tendência dessas formulações em retardar fisicamente a exfoliação, pois ambos os poliésteres contribuíram para consistência levemente mais viscosa e um tanto aderente, quando comparada com formulações que continham poliésteres com PM mais baixo. No dia 21 não houve coleta para as fórmulas contendo poliésteres de PM 800 e ligações cruzadas porque os participantes do painel não estavam disponíveis. 

Os poliésteres de PM 800 contribuíram para as maiores quedas de tamanho das células, mais do que qualquer outro sistema tópico de liberação testado neste estudo. Ligações cruzadas e terminações mostraram efeito inconclusivo nas alterações do tamanho das células. No entanto, ambos os parâmetros afetam significativamente a co-solubilidade de um poliéster com ativos, bem como outros excipientes da formulação. 

O uso de poliésteres com PM 800 parece otimizar a liberação e a disponibilidade do ácido láctico no compartimento EC da pele dos sujeitos do teste, em comparação com as formulações de controle contendo apenas ácido láctico. Os poliésteres de PM 800 também contribuíram para efeito de liberação notavelmente sustentado após a redução da dosagem. 

Controles: A fórmula de controle contendo propilenoglicol mostrou drástica e dramática queda inicial no tamanho das células e até o dia 14, mas após a redução da dosagem, a partir do dia 15, o tamanho das células voltou rapidamente aos valores iniciais – o tamanho das células no dia 21 era semelhante ao do dia 0 (Figura 8).

O propilenoglicol é conhecido por aumentar a penetração na pele. Assim sendo, ele tendeu a promover rápida distribuição do ácido láctico através EC, e dentro da epiderme e derme viáveis. A maior taxa de penetração com propilenoglicol também contribui para um maior grau de irritação e de formigamento. 

Entre os participantes do painel que aplicaram apenas o veículo, o tamanho das células apresentou redução bem menor entre os dias 0 e 14 (Figura 8). Foi notada leve queda com o uso do veículo que estava relacionada a leve incremento na substituição das células, tipicamente encontrado com a aplicação diária de qualquer veículo e não foi considerada alteração significativa. 

Interpretamos que o aumento gradual do tamanho das células causado pelo poliéster com terminação hidróxi, após o dia 14 (Figura 6), como evidência de efeito liberador sustentado. Contrariamente, com o controle contendo propilenoglicol, ocorreu aumento acelerado no tamanho das células depois de que a dose foi reduzida, no dia 15. 

Nossos estudos preliminares indicam que os poliésteres são eficazes na redução da sensação de formigamento e na irritação da pele associadas com o uso de altas concentrações de hidroxiácidos com baixo pH. Está planejado mais um estudo para melhor substanciar os achados preliminares nesta área e para quantificar os resultados. 

Resumo: Tomando por base este trabalho, os poliésteres são significativamente promissores como um sistema liberador para hidroxiácidos. O uso da tecnologia dos poliésteres facilita o projeto de uma nova geração de tratamento de pele por hidroxiácidos com desempenho realçado em baixas concentrações de ácido e a pH mais elevado. Ao otimizar a liberação das formulações dos hidroxiácidos, podem ser obtidas redução da irritação e da sensação de formigamento, sem perda de eficácia. 

 

Poliésteres como Sistemas Eficazes de Liberação 

Através de nosso estudo constatamos que os poliésteres são úteis como sistemas tópicos de liberação, quando usa dos em formulações contendo filtros solares e hidroxiácidos. Baseado no projeto de um poliéster pode ser atingida a compatibilidade com ampla gama de excipientes hidrófilos e lipofílicos, além de ingredientes ativos. Exemplos de tais ativos incluem a tretinoína, o DHA e agentes branqueadores, apenas para citar alguns, mas as possibilidades são inúmeras. Pelo controle dos aspectos estruturais específicos dos poliésteres, pode-se otimizar a deposição de ingredientes ativos no EC. 

Poliésteres específicos demonstraram ser úteis como meio de enfocar filtros solares ativos nas camadas externas do FC. Enfocando filtros solares no EC externo podem-se minimizar os riscos de irritação e pode-se ampliar a eficiência e eficácia dos filtros solares. 

Outros poliésteres demonstraram eficácia na distribuição e sustentação dos hidroxiácidos no EC, aumentos na taxa de renovação celular atribuídos aos hidroxiácidos, enquanto que os efeitos colaterais irritantes podem ser minimizados. 

 

Este artigo foi publicado na revista Cosmetics & Toiletries (Edição em Português), 10(5): 51-59, 1998.
Publicado originalmente em inglês, Cosmetics & Toiletries 113(8):77 87, 1998.